Dalla seconda metà del 1500. l'Italia è un mosaico di stati e staterelli, regni e ducati, per lo più sotto l'influenza diretta o indiretta della Spagna: tra i maggiori il regno di Napoli, il regno di Sicilia, il regno di Sardegna, il ducato di Milano, il ducato di Savoia, la repubblica di Venezia, il ducato di Toscana, lo Stato Pontificio.

Tra la fine del 16° secolo e i primi decenni del 17°, lo Stato Pontificio raggiunge la sua massima estensione e prosegue una serie di riforme avviate da papa Sisto V (1585-1590) per reprimere il brigantaggio e l'anarchia signorile, dare un assetto preciso alle strutture del governo, istituire nuove congregazioni o dicasteri, riassestare le finanze mediante un sistematico controllo dei patrimoni comunali e baronali. Cessa la pratica del grande nepotismo e si diffonde quella del piccolo nepotismo, che nel corso del 1600 incide profondamente sul patrimonio fondiario e sui redditi dello Stato, a beneficio di poche grandi famiglie. Ne deriveranno conseguenze disastrose non solo di carattere politico, ma anche economico e sociale, per una popolazione soggetta a un'amministrazione incerta e carente e segnata da stridenti disuguaglianze di fatto e di diritto. Per lo Stato Pontificio sarà l' inizio della fine.

Le nuove correnti politiche e filosofiche, già affiorate sporadicamente lungo tutto il '600. rafforzate e complicate dal movimento illuministico del '700, troveranno il papato impreparato a reagire adeguatamente. Nonostante l'opera di moralizzazione, in particolare contro il nepotismo, e di riordinamento amministrativo, lo Stato Pontificio, modellato ormai nella più rigida forma assolutistica, vedrà il progressivo deterioramento delle sue condizioni interne e del suo prestigio internazionale. Nel 1648, alla fine della Guerra dei Trent'anni, esso rimane estraneo alla conclusione dei trattati di Westfalia tra Spagna, Francia, Germania, Svezia. Dopo il 1770 rimarrà passivo di fronte al radicale riformismo introdotto da Giuseppe II, arciduca d'Austria e capo del Sacro Romano Impero, che sopprimerà la Compagnia di Gesù e ogni altro ordine religioso che non abbia tra i suoi scopi l'assistenza ospedaliera e sanitaria. E infine si lascerà sorprendere dall'espansione armata della rivoluzione francese, da cui subirà le manomissioni più gravi della sua storia, fino alla proclamazione della I e della II repubblica romana (1798 e 1849) e, infine, alla breccia di Porta Pia (1870), con l'annessione dello Stato Pontificio al regno d'Italia.